خلاصه ی کلیدی: لیراگلوتاید یک آنالوگ پپتید-1 (GLP-1) شبه گلوکاگون است که برای درمان دیابت نوع 2 به بازار عرضه شده است. لیراگلوتاید علاوه بر کاهش قندخون، وزن بدن را نیز کاهش می دهد. به طور کامل درک نشده است که چگونه لیراگلوتید باعث کاهش وزن می شود یا تا چه حد لیراگلوتید مستقیماً در مغز عمل می کند. در این تحقیق، ما تشخیص دادیم که لیراگلوتید نورون‌های تولیدکنندهGLP-1 را در مغز عقبی(hindbrain) فعال نمی‌کند، و کاهش وزن وابسته به لیراگلوتید در موش‌ها مستقل از گیرنده‌های GLP-1 (GLP-1Rs) در عصب واگ، ناحیه postrema و paraventricular nucleus بود. تزریق محیطی لیراگلوتاید نشاندار شده با فلورسنت در موش، حضور دارو را در اندام های اطراف ونتیکولار نشان داد. علاوه بر این، نورون‌های لیراگلوتید نشاندار شده به نورون ها در هسته ی قوسی(ARC)  و سایر مکان‌های مجزا در هیپوتالاموس متصل می‌شوند.گیرنده ی GLP-1 برای جذب لیراگلوتید در مغز ضروری بود، زیرا اتصال لیراگلوتید در موش های فاقد گیرنده ی Glp1دیده نشد. درARC، لیراگلوتید به سلول های عصبی بیان کننده ی پروپیوملانوکورتین (POMC) و رونوشت تنظیم شده با کوکائین و آمفتامین (CART) متصل می شود. اندازه‌گیری‌های الکتروفیزیولوژیکی برش‌های مغز موش نشان داد که GLP-1 مستقیماً نورون‌های POMC/CART را تحریک می‌کند و به‌طور غیرمستقیم از انتقال عصبی در نورون‌های بیان‌کننده نوروپپتید Y و پپتید مرتبط با آگوتی (AgRP) از طریق سیگنال‌دهی وابسته به GABA جلوگیری می‌کند. در مجموع، یافته‌های این تحقیق نشان می‌دهد که گیرنده ی GLP-1 روی نورون‌های ARC بیان‌کنندهPOMC/CART ، احتمالاً باعث کاهش وزن ناشی از لیراگلوتید می‌شوند.

30 اکتبر2024- تحقیقات جدید نشان می دهد که لیراگلوتاید، آگونیست گیرنده GLP-1، از سد خونی مغز عبور می کند و با هدف قرار دادن نورون های خاص، اشتها را کاهش داده و باعث کاهش وزن پایدار می شود.

در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله تحقیقات بالینی منتشر شده است، محققان از روش‌های پیشرفته متعددی در شرایط in vivo،ex vivo  وi n vitro برای روشن کردن مکانیسم‌های کاهش وزن لیراگلوتاید که تاکنون ناشناخته بود، استفاده کردند.

قبلاً گزارش شده بود که لیراگلوتاید، یک مقلد نسبتاً جدید اینکرتین ها، از گروه آگونیست های گیرنده ی پپتید 1 شبه گلوکاگون ( داروهای ضد چاقی و ضد دیابت نوع 2)، منجر به کاهش وزن قابل توجه در بیماران می شود. با این حال، نحوه ی دقیق عملکرد و ارتباط آن با مغز به طور کامل شناخته نشده بود.

مطالعه ی حاضر نشان داد که لیراگلوتاید با نورون‌های تولید کنندهGLP-1 در مناطق خاصی از مغز بر همکنش می کند. اگرچه لیراگلوتاید گیرنده‌های GLP-1 را در مغز فعال می‌کند، اثرات کاهش وزن این دارو مستقل از فعالیت GLP-1R در بخش خلفی مغز (hindbrain)، ناحیه پوسترما، عصب واگ و هسته پاراونتیکولار است. در حالی که فعالیت GLP-1R در این مناطق مشاهده می شود، آنها واسطه های اولیه ی کاهش وزن نیستند. در عوض، گیرنده هایGLP-1  در نواحی خاص هیپوتالاموس، به ویژه در هسته ی قوسی(ARC)، برای اتصال لیراگلوتاید توسط مغز مورد نیاز هستند.

به طور قابل‌توجه، نتایج این مطالعه نشان می دهد که نورون‌هایی که لیراگلوتاید به آنها درهسته ی قوسی در هیپوتالاموس متصل می شود، ترانسکریپت تنظیم‌شده با کوکائین و آمفتامین (CART) و پروپیوملانوکورتین (POMC) را بیان می‌کنند، اگرچه بیان POMC تحت تأثیر درمان لیراگلوتاید قرار نگرفت.GLP-1R ، با تاثیر بر نورون‌های تولید کننده یCART[1] در هسته ی قوسی اشتها را سرکوب می‌کند و در نتیجه باعث کاهش وزن قابل توجه و طولانی‌مدت می‌شود.

پیشینه

اضافه وزن و چاقی(شاخص توده بدنی [BMI] به ترتیب ≥ 25 و 30 کیلوگرم بر مترمربع) نگرانی هایی برای بهداشت عمومی در کل جهان هستند که افزایش شیوع آنها به سطح هشدار دهنده ای رسیده است. برآوردها نشان می دهد که 12.5 درصد از کل انسان ها در سال 2022 با چاقی زندگی می کردند و از سال 1990 موارد گزارش شده ی چاقی برای بزرگسالان دو برابر و برای نوجوانان چهار برابر افزایش یافته است.

وزن بیش از حد بدن با مجموعه ای از بیماری های همراه از جمله دیابت، بیماری های قلبی عروقی(CVDs)، سرطان ها، عدم تعادل متابولیت های روده و افزایش حساسیت به عفونت های ناشی از پاتوژن ها مرتبط است.

علیرغم دهه‌ها تحقیق فشرده برای شناسایی یا توسعه ی روش‌های درمانی برای مدیریت پایدار کاهش وزن، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی اشتها و متابولیسم سوخت به دلیل پیچیدگی زیاد به طور کامل شناخته نشده اند.

پیشرفت‌های اخیر در فیزیولوژی عصبی و دارودرمانی منجر به کشف هورمون‌های پپتیدی محیطی (اینکرتین) مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پپتیدهای بازدارنده ی معده (GIPs) شده است.

این اینکرتین ها که در ابتدا به عنوان مداخلات ضد دیابت توسعه یافته بودند، کاهش وزن طولانی مدت را در محیط های بالینی نشان دادند. با این حال، میزان تأثیر آنها بر عملکردهایی در مغز که به کنترل اشتها و هموستازی قند مرتبط است، ناشناخته باقی مانده است.

عوامل جدیدی که برای درمان چاقی در نظر گرفته می‌شوند، مشابه هورمون‌های پپتیدی محیطی مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون(GLP-1)، پپتید YY و گلوکاگون، و برخی آنتاگونیست‌های گیرنده‌هایی مانند گیرنده ی گرلین هستند. این هورمون ها بخشی از محور روده-مغز هستند و گیرنده های مربوطه به آنها اغلب در محیط اطراف و همچنین در مغز وجود دارند.

روشن کردن مسیرها و فرآیندهایی که از طریق آنها GLP-1 و هورمون‌های مشابه کاهش وزن را تعدیل می‌کنند، ممکن است امکان تنظیم و تکامل مداخلات درمانی جدید علیه چاقی را فراهم کند، که اگر کنترل نشود، انتظار می‌رود تا سال 2035 بیش از نیمی از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار دهد.

در مورد این مطالعه

مطالعه ی حاضر از روش‌های پیشرفته ی in vitro،in vivo  و ex vivo برای بررسی مکانیسم‌هایی استفاده می‌کند که به لیراگلوتاید، یک آگونیست گیرنده GLP-1 اجازه می‌دهد تا وزن و اشتهای کاربران را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.

روش‌های تجربی شامل مدل‌های جراحی مانندجداسازیعصب واگ زیر دیافراگمی (SDA)، ابلیشن اختصاصی ناحیهپوسترما (AP) و ابلیشن زائده های هستهپاراونتیکولار (PVN) بود که همگی روی موش‌هایSprague-Dawley (SPDR)  انجام شد.

علاوه بر این، سنجش اگزندین(یک آگونیست  GLP-1Rبا تزریق مرکزی و محیطی)، آنالیز mRNA سیستم عصبی مرکزی (CNS)، ایمونوهیستوشیمی، و سنجش‌های لیراگلوتاید با برچسب فلورسنت انجام شد.

در مجموع، این روش‌ها برای شناسایی مناطق خاصی از مغز که لیراگلوتاید را جذب می کنند و ارزیابی نحوه ی تاثیر آگونیست‌های GLP-1R بر تعدیل مسیرهای عصبی مرتبط با کنترل اشتها مورد استفاده قرار گرفتند. آزمایش‌های الکتروفیزیولوژی بیشتر نشان داد که فعال‌سازی GLP-1R منجر به دپلاریزاسیون نورون‌های  POMC و مهار نورون‌های NPY/AgRP، با واسطه سیگنال‌دهی گابائرژیک می شود که سرکوب سیگنال‌های گرسنگی را توضیح می‌دهد.

در نهایت، از هیبریداسیون درجا(ISH) دو برابر و تحقیقات الکتروفیزیولوژی (در موش‌های نر Npy-hrGFP C57BL/6J) برای شناسایی توالی‌های ژنتیکی مرتبط با مسیرهای مغزی تقویت‌شده با لیراگلوتاید و انتقال افتراقی تکانه‌های عصبی (که به طور بالقوه با اشتها و سیری مرتبط هستند) در حضور این دارو و آگونیست‌های GLP-1Rمشابه استفاده شد. لیراگلوتاید با دوز 200 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی دو بار در روز (BID) تزریق شد.

یافته های این مطالعه

مشاهده شد که درمان لیراگلوتاید افزایش وزن موش های SPDR را به میزان 10 درصد طی 14 روز کاهش می دهد. با این حال، تحقیقات روی نورون‌های عصب واگ و AP نشان داد که اثرات کاهش اشتها داروی لیراگلوتاید مستقل از گیرنده ی GLP-1 در این سلول‌ها است. در واقع، این مناطق فعالیت GLP-1R را نشان دادند، اما اثر لیراگلوتاید بر کاهش وزن در جاهای دیگر میانجیگری شد. در عوض، ارزیابی موش‌های چاق شده با رژیم غذایی (DIO) نشان داد که لیراگلوتاید بیان نورونال CART و POMC را در نورون‌های ARC با افزایش سطوح CART اما بدون تغییر بیان POMC تنظیم می‌کند. آزمایش‌های پروب فلورسنت نشان داد که لیراگلوتاید تجویز شده محیطی از سد خونی مغزی (BBB) ​​عبور کرده و مستقیماً به مغز دسترسی پیدا می‌کند و در درجه اول نورون‌ها را در هسته ی قوسی هدف قرار می‌دهد.

مطالعات الکتروفیزیولوژی بیشتر نشان داد که آگونیست‌های GLP-1 مانند لیراگلوتاید، فعالیت نورون‌های NPY/AgRP را از طریق سیگنال‌دهی GABA مهار می‌کنند و در نتیجه تکانه‌های مرتبط با گرسنگی را سرکوب می‌کنند.

به نظر می رسد لیراگلوتاید جذب نورون‌های ARC هیپوتالاموس می شود، درست مانند آنچه در سلول‌های بتای پانکراس رخ می دهد، این امر نشان می‌دهد که GLP-1R نیز با یک لیگاند آگونیست به نورون‌ها متصل می‌شود. اگرچه تشخیص در نورون‌ها دشوارتر است، اما به نظر می‌رسد اگزندین[2](9-39) به نورون‌ها در ARC جذب نمی‌شود، همانطور که در مورد این آنتاگونیست در سلول‌های بتامشاهده شد.

در نهایت، یک تجزیه و تحلیل مقایسه ای با استفاده از (9-39)exendin برای مسدود کردن GLP-1R در هسته ی قوسی نشان داد که آنتاگونیزه کردن ARC، به جای PVN، به طور قابل توجهی اثرات کاهش وزن لیراگلوتاید را کاهش می دهد، که ARC را به عنوان هدف اولیه برای کاهش وزن دراز مدت تایید می کند.

نتیجه گیری

مطالعه ی حاضر مسیرهای مکانیسمی و ترانسکریپتومی جدیدی را توضیح می‌دهد که اثرات کاهش وزن درمان با لیراگلوتاید را در موش‌های چاق ممکن می‌سازد. این مطالعه، توانایی لیراگلوتاید محیطی را برای عبور از BBB و به طور خاص هدف قرار دادن سلول های ARC هیپوتالاموس، برجسته کرد، که باعث سرکوب قابل توجه اشتها و کاهش وزن بعدی می شود.

همچنین، این مطالعه نشان می‌دهد که در حالی که لیراگلوتاید بر هر دو نورون POMC و NPY/AgRP تأثیر می‌گذارد، اثرات کاهش وزن آن عمدتاً توسط سیگنال‌دهی CART و مهار مسیرهای گرسنگی با واسطه GABA انجام می‌شود.

در حالی که تحقیقات بیشتری برای ارزیابی عوارض جانبی این دارو و آگونیست‌های GLP-1R مشابه مورد نیاز است، این یافته‌ها مبنایی برای توسعه نسل بعدی داروهای ضد افزایش وزن محسوب می شوند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240923/Liraglutide-activates-key-brain-circuits-to-trigger-weight-loss-in-obesity.aspx